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在瞬息万变的医学格局中，突破性药物拥有重塑生活和重新定义治疗的力量。认识伊马替尼和奥司他韦，这两种非凡的药物在医学领域掀起了一场风暴。伊马替尼，俗称 Gleevec 或 Glivec，彻底改变了对抗慢性粒细胞白血病（CML）的斗争，而奥司他韦或达菲是对抗季节性流感病毒的重要防御者。加入我们，了解这些药物的非凡机制，并了解尖端技术如何为他们的发现铺平道路。
# 伊马替尼
伊马替尼，俗称 Gleevec 或 Glivec，已成为一种用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）的口服靶向药物。这种突破性的药物由研究人员在 1990 年代后期构思，于 2001 年在美国获得医学批准。其疗效的核心在于一个非凡的作用机制——靶向和抑制在 CML 患者中发现的 BCR-ABL 融合蛋白。这种突变的蛋白质属于酪氨酸激酶家族，酪氨酸激酶是将磷酸基团添加到某些蛋白质上的特定残基的必需蛋白质，控制细胞生长、分化和存活的重要信号通路。在 BCR-ABL 蛋白的背景下，这种酪氨酸激酶保持组成型活性，引发一系列下游信号转导事件，导致不受控制的细胞增殖而没有细胞凋亡。毫无疑问，这种分子畸变对慢性粒细胞白血病的发展和进展做出了重大贡献，使伊马替尼成为对抗这种可怕疾病的重要盟友。
伊马替尼通过选择性结合 BCR-ABL 蛋白的 ATP 结合位点并破坏其活性来发挥作用。这种特异性不仅能阻止癌细胞的生长，还能减轻对正常细胞的负面影响，因此被证实是一种对全球 CML 患者极为有效且耐受性良好的药物。在 2020 年的一篇文章中，Breccia (opens new window) 解释说，许多研究已经证明伊马替尼能够提高 CML 患者的整体生存率。凭借其有针对性的方法和经过验证的结果，伊马替尼是抗击 CML 的希望灯塔。
伊马替尼作用机制的图表（来源：Wikimedia Commons）
# 奥司他韦
奥司他韦，以达菲的名义销售，于 1995 年被发现，并于 1999 年获得 FDA 批准，作为季节性流感（俗称流感）的有效治疗方法。流感病毒可分为三种主要类型：甲型流感、乙型流感和丙型流感。虽然这些类型可以进一步分为亚型，但我们将把注意力集中在甲型和乙型流感上，因为奥司他韦正是为对抗它们而量身定制的。流感病毒主要针对鼻子、喉咙，有时还针对肺部。一旦浸润到体内，病毒通过与这些细胞表面的受体结合，附着在呼吸道内壁的细胞上，从而进入感染它们。一旦进入宿主细胞，病毒就会劫持细胞的机器，协调其遗传物质的复制并产生更多的病毒颗粒，最终导致受感染细胞死亡，并进一步扩散到其他细胞中。为了应对这种入侵，我们的身体会激活自然防御系统，如白细胞，努力限制病毒的传播。同时，触发自然炎症反应，导致熟悉的症状，如喉咙痛、咳嗽、流鼻涕和打喷嚏。然而，有时，这种免疫反应可能过于激进，对健康组织造成伤害。此外，这种病毒会削弱呼吸道的防御能力，使其他细菌更容易引起肺炎等继发感染。
甲型流感感染细胞的机制的图表
达菲或奥司他韦是一种抗病毒药物，旨在靶向流感病毒上的关键酶（称为神经氨酸酶）。通过与这些酶的活性位点结合，达菲有效地破坏了病毒与受感染细胞分离的能力，导致其复制能力显著降低。由于这一行动，流感症状的严重程度和持续时间明显减少，为患者提供了急需的缓解。此外，达菲在降低流感并发症的风险方面发挥着重要作用，流感在老年人口和免疫系统受损的个体等弱势群体中更为普遍。
Hoffmann La Roche 的达菲作用机制图
# 获得重要蛋白质的结构
蛋白质预测和分子对接技术在格列卫和达菲的发现和开发中发挥了重要作用。在格列卫的案例中，研究人员利用 X 射线晶体学揭示了 BCR-ABL 蛋白的结构。这项技术发挥了关键作用，指导药物开发走向成功。同样重要的是，达菲的诞生也得益于这些技术。通过运用 X 射线晶体学以及冷冻电镜（cryo-electron microscopy）等技术，科学家们精确预测出了流感病毒神经氨酸酶的三维结构。了解酶的结构对于设计能够有效抑制其活性的药物至关重要。
这些药物的开发还需要分子对接技术的应用。在格列卫的案例中，研究人员使用这项技术来筛选能够与 BCR-ABL 蛋白相互作用的潜在药物化合物。他们能够确定药物化合物伊马替尼可以与 BCR-ABL 蛋白催化位点的 ATP 结合口袋相结合，正如 Gagic、Ruzic、Djokovic、Djikic 和 Nikolic (opens new window) 在 2019 年所描述的那样。有了这些有价值的信息，他们就可以对化学修饰做出明智的决定，以优化药物的结合亲和力和特异性。同样，在达菲的案例中，研究人员在获得神经氨酸酶结构的信息后，使用分子对接技术来了解它如何与其他蛋白质相互作用。这些知识使他们能够设计出一种优化的药物，有效地结合和抑制这种关键酶，为有效的抗病毒药物奠定了基础。
# 结论
在不断发展的医学世界中，伊马替尼和奥司他韦等突破性药物拥有重塑生活和重新定义治疗的力量。伊马替尼是抗击慢性粒细胞白血病的改变者，奥司他韦是抵御季节性流感的防御者，它们彻底改变了医学治疗，为全世界无数患者带来了希望。通过这段旅程，我们目睹了这些药物背后不可思议的机制，这些机制由蛋白质预测和分子对接技术提供支持。随着我们继续使用这种令人难以置信的技术，我们将突破医学研究的界限，解锁了更多变革性的发现，这些发现将为子孙后代塑造医疗保健的未来。